Estrogênio, Macrófagos e Melasma: Um Novo Mecanismo Pode Explicar a Pigmentação Hormonal
- Lucas Portilho
- há 1 dia
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Por Lucas Portilho, Farmacêutico, Especialista em Cosmetologia e Mestre em Ciências Médicas
Olá meus Amigos! Espero que estejam todos bem!
Quem trabalha com melasma sabe que os hormônios femininos exercem um papel importante no aparecimento e na piora das manchas.
Não é por acaso que o melasma é mais frequente durante a idade reprodutiva, pode surgir ou piorar durante a gestação e também está associado ao uso de contraceptivos hormonais.
Durante muitos anos, a explicação mais utilizada foi relativamente simples: o estrogênio estimularia diretamente os melanócitos, aumentando a produção de melanina.
Mas um estudo publicado apresenta um mecanismo muito mais complexo.
Segundo os pesquisadores, o estrogênio pode aumentar o melasma não apenas agindo sobre os melanócitos, mas também modificando o comportamento dos macrófagos presentes na pele.
O resultado seria uma sequência envolvendo:
Estrogênio → macrófagos M2 → VEGF → ativação dos melanócitos → aumento da melanina.
Vamos entender melhor esse mecanismo?
O Melasma Não É Apenas um Problema do Melanócito
Durante muito tempo, o melanócito foi considerado o grande protagonista do melasma.
Sabemos que essa célula produz melanina por meio de uma cascata regulada principalmente pelo fator de transcrição MITF e por enzimas como a tirosinase e a TYRP-1.
Entretanto, atualmente entendemos que o melanócito não trabalha sozinho.
O comportamento dessa célula é influenciado por queratinócitos, fibroblastos, células endoteliais, mastócitos, mediadores inflamatórios, fatores vasculares e células do sistema imunológico.
Por isso, o melasma deve ser compreendido como uma alteração do microambiente cutâneo, envolvendo epiderme e derme.
O novo estudo reforça justamente essa visão.
Os autores observaram que as lesões de melasma apresentam aumento da infiltração de macrófagos, especialmente os macrófagos do tipo M2.
Mas Antes...O Que São Macrófagos M1 e M2?
Os macrófagos são células do sistema imunológico com grande capacidade de adaptação.
Dependendo dos sinais presentes no tecido, eles podem assumir diferentes perfis funcionais.
De maneira simplificada, podemos dividi-los em dois fenótipos principais.
Macrófagos M1
Os macrófagos M1 apresentam um perfil mais pró-inflamatório.
Eles produzem mediadores como:
TNF-α;
interleucina-1β;
interleucina-6;
óxido nítrico.
São importantes na resposta contra agentes infecciosos e na fase inicial dos processos inflamatórios.
Macrófagos M2
Os macrófagos M2 apresentam um perfil relacionado à modulação inflamatória, reparação tecidual, remodelamento da matriz extracelular e angiogênese.
Eles podem produzir mediadores como:
VEGF;
TGF-β;
interleucina-10;
fatores relacionados à regeneração e ao reparo.
Isso não significa que o macrófago M2 seja simplesmente “bom” ou “anti-inflamatório”.
Dependendo do contexto, esse perfil pode participar de fibrose, alterações vasculares e doenças crônicas.
E, segundo o novo trabalho, também pode participar da hiperpigmentação do melasma.
O Que os Pesquisadores Encontraram na Pele com Melasma?
Inicialmente, os autores analisaram dados transcriptômicos de pele com melasma e compararam as lesões com a pele perilesional.
Entre as populações de células imunológicas avaliadas, os macrófagos M2 estavam significativamente aumentados nas lesões.
Os pesquisadores também identificaram aumento da expressão de ARG1, um marcador associado ao fenótipo M2.
Além disso, a expressão de ARG1 apresentou correlação positiva com genes diretamente ligados à melanogênese, como:
MITF;
TYRP-1;
tirosinase.
Em outras palavras, quanto maior a assinatura relacionada aos macrófagos M2, maior também era a expressão de marcadores envolvidos na produção de melanina.
A imunofluorescência dos tecidos confirmou o aumento de células CD68⁺/CD206⁺, características do fenótipo M2, nas lesões de melasma.
Por outro lado, os marcadores de macrófagos M1 não apresentaram o mesmo aumento.
Onde Entra o Estrogênio?
Após identificarem a presença aumentada de macrófagos M2 no melasma, os pesquisadores investigaram se o estrogênio poderia favorecer essa polarização.
Para isso, utilizaram o 17β-estradiol, chamado no estudo de E2.
Os macrófagos tratados com estradiol apresentaram:
aumento de CD206;
aumento de ARG1;
aumento de interleucina-10;
redução de TNF-α;
redução de iNOS.
Esse conjunto de alterações indica que o estradiol favoreceu o fenótipo M2 e, ao mesmo tempo, reduziu características associadas ao fenótipo M1.
O mecanismo envolveu a ativação da via STAT6, uma importante sinalização relacionada à polarização dos macrófagos M2.
Quando os pesquisadores bloquearam a STAT6, o efeito do estradiol sobre a polarização dos macrófagos foi reduzido.
Portanto, o estudo sugere que o estrogênio favorece a formação de macrófagos M2 por meio da ativação da via STAT6.
Macrófagos M2 Aumentaram a Produção de Melanina
Depois dessa etapa, os pesquisadores coletaram o meio de cultura dos macrófagos e o utilizaram para tratar melanócitos humanos.
É importante entender esse detalhe.
Os melanócitos não receberam apenas o estrogênio.
Eles foram expostos às substâncias liberadas pelos macrófagos previamente tratados com estradiol.
O meio condicionado dos macrófagos M2 tratados com estradiol aumentou:
o conteúdo de melanina;
a atividade da tirosinase;
a expressão de MITF;
a expressão da tirosinase.
O efeito foi maior quando comparado ao meio condicionado de macrófagos M2 que não haviam recebido estradiol.
Isso mostra que o estrogênio modificou o comportamento dos macrófagos e fez com que essas células liberassem mediadores capazes de estimular os melanócitos.
O VEGF Foi um dos Principais Mediadores
Os pesquisadores analisaram diferentes substâncias que poderiam estar sendo liberadas pelos macrófagos M2.
Entre elas estavam:
VEGF;
TGF-β;
SCF;
endotelina-1.
O estradiol aumentou principalmente a produção de VEGF e TGF-β pelos macrófagos M2.
Entretanto, ao analisar as lesões de melasma, o VEGF apresentou um resultado mais consistente.
A expressão dérmica de VEGF estava aumentada nas lesões e grande parte desse VEGF estava colocalizada com macrófagos M2.
Isso sugere que essas células podem ser uma fonte importante de VEGF no microambiente do melasma.
O estudo também mostrou que, quando o VEGF foi reduzido geneticamente nos macrófagos, houve diminuição de:
MITF;
tirosinase;
atividade da tirosinase;
produção de melanina.
Quando os pesquisadores utilizaram um anticorpo para bloquear o VEGF, o aumento da pigmentação também foi parcialmente revertido.
Portanto, o VEGF parece funcionar como uma ponte entre os macrófagos M2 e os melanócitos.
VEGF Não Atua Apenas nos Vasos Sanguíneos
O VEGF é conhecido principalmente por sua ação angiogênica.
Ele estimula a formação de vasos sanguíneos e participa de alterações vasculares observadas no melasma.
Entretanto, este estudo reforça que o VEGF também pode atuar diretamente sobre os melanócitos.
Os melanócitos expressam o receptor VEGFR-2.
Quando o VEGF se liga a esse receptor, pode ativar vias intracelulares importantes, incluindo:
p38 MAPK;
ERK1/2.
Essas vias participam da regulação do MITF e da tirosinase.
No estudo, o meio condicionado dos macrófagos M2 tratados com estradiol ativou p38 e ERK1/2 nos melanócitos.
Quando o VEGF foi bloqueado, essa ativação diminuiu.
Além disso, o uso de inibidores das vias p38 MAPK e ERK1/2 reduziu a expressão de MITF e tirosinase.
O mecanismo proposto pelos autores foi o seguinte:
Estrogênio ativa STAT6 nos macrófagos → aumenta a polarização M2 → aumenta a liberação de VEGF → o VEGF se liga ao VEGFR-2 nos melanócitos → ativa p38 e ERK1/2 → aumenta MITF e tirosinase → aumenta a melanina.
O Estudo Também Avaliou Pele Humana Ex Vivo
Para aproximar os resultados da realidade cutânea, os pesquisadores utilizaram fragmentos de pele humana mantidos em cultura.
A pele foi tratada com o meio condicionado dos diferentes grupos de macrófagos.
O meio proveniente dos macrófagos M2 aumentou a pigmentação da pele e o conteúdo de melanina na epiderme.
O efeito foi ainda maior quando os macrófagos M2 haviam sido tratados com estradiol.
Quando o VEGF foi neutralizado, houve redução significativa dessa pigmentação.
Esse resultado fortalece a hipótese de que o VEGF liberado pelos macrófagos participa diretamente da melanogênese.
E O Que Aconteceu nos Animais?
Os pesquisadores também utilizaram camundongos submetidos à ovariectomia, um modelo que reduz a exposição ao estrogênio.
Após a ovariectomia, os animais apresentaram:
redução dos macrófagos M2;
redução do VEGF dérmico;
redução da pigmentação epidérmica;
aumento de marcadores associados aos macrófagos M1.
Quando o estradiol foi administrado, essas alterações foram revertidas.
A pigmentação aumentou novamente, assim como os marcadores de macrófagos M2 e a expressão de VEGF.
Entretanto, quando os macrófagos foram depletados, o estradiol perdeu parte importante de seu efeito sobre o VEGF e sobre a pigmentação.
Isso indica que os macrófagos participaram de maneira relevante da resposta pigmentária induzida pelo estrogênio.
O Que Esse Estudo Muda na Compreensão do Melasma?
Esse trabalho ajuda a explicar por que o melasma não pode ser tratado apenas como uma atividade excessiva da tirosinase.
A pigmentação parece ser consequência de uma rede de sinalização entre diferentes células da pele.
Neste caso, o estrogênio modificou o ambiente imunológico, favorecendo macrófagos M2, que passaram a produzir VEGF e estimular os melanócitos.
Essa descoberta conecta três componentes importantes do melasma:
influência hormonal;
alteração imunológica;
componente vascular.
O VEGF já era conhecido por sua relação com a vascularização aumentada observada em algumas lesões de melasma.
Agora, o estudo sugere que ele também pode estimular diretamente os melanócitos.
Ou seja, o VEGF pode contribuir para o melasma por pelo menos dois caminhos:
aumentando a atividade vascular;
estimulando a melanogênese.
Podemos Tratar o Melasma Bloqueando Macrófagos M2 ou VEGF?
Ainda não podemos chegar a essa conclusão clínica.
O estudo apresenta um mecanismo experimental muito interessante, mas não avaliou um tratamento em pacientes com melasma.
Os autores sugerem que a modulação da polarização dos macrófagos M2 pode se tornar uma nova estratégia terapêutica.
Entretanto, os macrófagos possuem funções importantes na defesa imunológica, no reparo tecidual e na manutenção da pele.
Portanto, qualquer intervenção precisaria ser seletiva e segura.
O mesmo vale para o VEGF.
Não estamos falando em bloquear indiscriminadamente um fator essencial para a fisiologia vascular.
O que o trabalho oferece é a identificação de uma nova via biológica que poderá orientar o desenvolvimento de futuros ingredientes, medicamentos ou tecnologias.
Limitações do Estudo
Apesar dos resultados interessantes, o próprio artigo apresenta limitações importantes.
O número de amostras humanas foi relativamente pequeno.
Foram avaliados seis pacientes com melasma, e parte da análise transcriptômica utilizou dados de uma base pública.
Nos testes celulares, os pesquisadores utilizaram macrófagos derivados de células THP-1, e não macrófagos humanos primários.
Além disso, não foi realizado o bloqueio direto dos receptores de estrogênio ou do VEGFR-2 em todas as etapas.
Nos experimentos animais, a depleção dos macrófagos não foi específica apenas para o fenótipo M2.
Também precisamos lembrar que a pele da cauda de camundongos não reproduz completamente o melasma facial humano.
Portanto, o mecanismo é biologicamente plausível e foi demonstrado em diferentes modelos, mas ainda precisa ser confirmado em estudos clínicos.
Conclusão
O estudo apresenta uma nova explicação para a relação entre estrogênio e melasma.
O estrogênio pode favorecer a polarização de macrófagos M2 por meio da via STAT6.
Esses macrófagos aumentam a produção de VEGF, que atua sobre os melanócitos por meio do VEGFR-2 e das vias p38 MAPK e ERK1/2.
Como consequência, ocorre aumento de MITF, tirosinase e produção de melanina.
A principal mensagem é que o melasma não envolve apenas o melanócito.
Existe uma comunicação constante entre sistema hormonal, células imunológicas, vasos sanguíneos, fibroblastos, queratinócitos e melanócitos.
Quanto mais compreendemos essa comunicação, mais percebemos que o tratamento do melasma precisa atuar sobre diferentes mecanismos.
A ciência continua mostrando que essa hiperpigmentação é muito mais complexa do que simplesmente “produzir melanina demais”.
Um grande abraço!
Lucas Portilho
Farmacêutico, Especialista em Cosmetologia e Mestre em Ciências Médicas
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